《生化4》的故事很简单，或者说大部分单线流程的游戏，剧情都不复杂。
大反派获得了一种能控制人心的寄生虫，于是绑架了美利坚总统的女儿，也就是艾什莉，企图通过她感染其父亲，继而影响全世界。
主角里昂是总统的专属特勤，奉命潜入村庄营救艾什莉。
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